Kako lijekovi djeluju - četvrti dio
Neki ljudi baš nasjednu kao da zakoračite zamrznuti trag u snijegu koje je ostavio netko s istim brojem čizmi. Drugi, premda lijepi, simpatični ili pametni nekako ne sjednu i da me ubiješ, ne želim ni kavu ponoviti s njima. Mudrost me naučila da uopće ne tražim razloge. Neki ljudi pristupe drugačije, kao da se povežu na drugačiji način koji niste očekivali. Možda ste tip koji na druženjima preferira komunicirati s manjim brojem ljudi, a neki od vas uživaju u komunikaciji s velikim brojem ljudi, kušajući njihove raznolikosti. Za sve ima mjesta na ovom svijetu. Ovo je jedna od priča u kojoj ćemo ljudske odnose povezati s djelovanjem lijekova.
Naše tijelo je lančana reakcija milijuna različitih dijelova u neprestanoj komunikaciji. Zbog toga smo opsjednuti komunikacijom od klinastog pisma Mezopotamije do Facebooka, naš mozak pokušava stvoriti isto što se zbiva u našem tijelu. Stanice komuniciraju među sobom malenim poštarima, glasnicima, koje smo nazvali raznim imenima. Primjerice, hormoni su među njima. Kad pojedemo obrok, želudac će se rastegnuti i to će osloboditi hormon gastrin. Gastrin sjeda na svoj receptor koji se nalazi na stanicama želuca. Receptor je protein koja specifično prihvaća samo jedan glasnik i prepoznaje u cijeloj šumi tisuća drugih glasnika. Čim gastrin sjedne na svoj receptor, on naredi želucu da stvara kiselinu potrebnu za probavu.
Lijekovi mogu oponašati naše vlastite glasnike i vezati se za naše receptore. To je jedan od temeljnih mehanizama djelovanja velikog broja lijekova. No taj odnos može imati različita lica i upravo nam tu treba vaša životna mudrost ljudskih odnosa.
S nekim ljudima se ste baš kliknuli. Otišli ste na planinarenje i ekipa je cijela super, iskusna, zabavna i nisu bili pijani nakon kilometra da morate zvati HGSS da ih vuku s vrleti. No, u toj ekipi dvadesetak ljudi baš ste se zalijepili za dvoje ljudi. Nekako ste si kliknuli i veći dio vremena hodali ste s njima. U svijetu receptora, rekli bismo da ste imali baš veliki afinitet vezanja za to dvoje ljudi. Oni su istisnuli druge planinare, jer ste imali već afinitet jedni prema drugima. U ljudskom svijetu vežu nas iskustva, stavovi, čak i feromoni, a u svijetu receptora molekularne sile diktiraju afinitet (vidi priču tri). U svijetu receptora neki lijekovi imaju jako velik afinitet vezanja. To spašava živote. Kad se ovisnik otruje heroinom, može umrijeti. Lijek nalokson ima veći afinitet za receptore na koje sjeda heroin i istisne ga, otjera otrov s receptora, baš kao što je dvoje planinara istisnulo sve druge iz grupe*.
Veći afinitet i veća snaga vezanja lijeka imaju i neke druge, vrlo praktične posljedice. Kortizol je hormon nadbubrežne žlijezde kojeg mnogi poznaju kao hormon stresa. To je pomalo nepravedno, ali ovo nije priča o kortizolu. Kortizol, kao i svaki glasnik, ima svoj receptor. Kortizol se koristi i kao protuupalni lijek, u tableti ili kremi. No, došli su novi članovi planinarske grupe kortikosteroida s kojima se receptor rađe družio, poput budezonida ili mometazon furoata. Imali su daleko veći afinitet za isti receptor na koji se veže kortizol. To je omogućilo da se u lijekovima koristi vrlo malena doza. Ako imaju velik afinitet, treba ih sasvim malo, a da u šumi drugih molekula receptor odabere baš njih i samo njih. Romantični ljudi bi rekli, u moru drugih ljudi vidio sam baš tebe i svijet je prestao postojati. Ako smo osrednje zaljubljeni, prepoznat ćemo ih među stotinu drugih, ako smo zaljubljeni preko ušiju, prepoznat ćemo ih u gomili od deset tisuća drugih.
Snaga vezanja, afinitet, samo je jedna dimenzija djelovanja lijekova na receptore. Dok ste hodali preko planinske livade uspjeli ste paralelno hodati s dvoje prijatelja velikog afiniteta i razmjenjivati divljenja i životne fragmente. Odjednom, shvatili ste da vam se netko prikrpao iza leđa i tu i tamo komunicira s vama. Bili ste zaintrigirani i bilo vam je čak i ugodno da izmjenjujete komentare s nekim tko ne hoda usporedo s vama. Taj je planinar jednostavno je imao drugo mjesto vezanja na vama. Onaj iza vas bio je alosterički („na drugom mjestu“), a ovi usporedo bili su izosterički, na istom mjestu. Nekako ste osjećali da ta neobična, paralelna komunikacija s ljudima pored i iza vas daje dodatnu zabavu cijeloj komunikaciji. Isto je s lijekovima i receptorima. U mozgu imamo GABA receptor. On veže GABA, što je engleska skraćenica od gama-amino-maslačna kiselina. GABA nastaje u mozgu i potičući svoj receptor smiruje nas. Manje smo živčani**. Na kraju napornog dana planinarenja došli ste do planinarskog doma gdje ćete prespavati i, kako već priliči, zasluženo ćete popiti hladnu pivu. Ili dvije. A možda i tri. Osjećat ćete se još opuštenije, riječi će same teći. Alkohol etanol iz piva veže se za GABA receptor, ali ne na isto mjesto kao i GABA. Djeluju zajedno, etanol i GABA, svaki se vežući na svoje mjesto, baš kao i planinari koji hodaju uz vas i iza vas. Benzodiazepini su mnogim ljudima poznati lijekovi za smirenje, a oni se vežu za treće mjesto GABA receptora***. Etanol i benzodiazepini su alosterički.
Neki planinari baš vole komunicirati sa svima. Vodič i nema drugu mogućnost do podjednaku pažnju usmjeriti na sve. Neki od vas imaju vrlo uzak krug ljudi ljudi koji su došli do vašeg srce i duše kroz puno slojeva koji ste izgradili da zaštitite sebe od ranjavanja. Vi drugi imate velik krug osoba s kojima se mogu spojiti i socijalno ste prilagodljivi. Tako je i s receptorima. Neki receptori imaju toliko striktne kriterije tko se smije za njih vezati da vežu tek mali broj iznimno sličnih molekula. Neki receptori su promiskuitetni i, ne bi vjerovali, to im je i službeni farmakološki naziv. Vežu se s masom vrlo različitih molekula. Sve to ovisi o njihovoj funkciji. Pregnan X receptor, PXR, je receptor u jetri koji služi kao „senzor“ zagađenja, detektirajući potencijalno otrovne ili otpadne tvari koje ili sami stvaramo ili unosimo hranom. PXR mora biti promiskuitetan kako bi mogao vezati vrlo raznolike molekule. Receptor za melatonin, hormon spavanja, daleko je manje promiskuitetan od PXR. Da nije toliko specifičan. moglo bi nam se dogoditi da zaspimo nasred ceste od oscilacija hormona ili običnog povrća.
Naučili smo snagu vezanja, mjesta vezanja, specifičnost i promiskuitet u svijetu djelovanja lijekova i kao uvijek hvala na strpljenju što želite učiti. U sljedećoj priči naučit ćemo kako i teške i traumatične ljudske odnose možemo prenijeti u svijet lijekova.
Hajde, da barem nečemu posluže.
*Za vas koji znate farmakologiju, ne još nije vrijeme za inverzne agoniste.
**Korištena je određena količina pojednostavljenja.
***Ovo svakako nije poziv da to kombinirate! Čuvajte se sredstava ovisnosti.
Hvala dvjema Moranama na poziranju, odlično su sjele u priču o receptorima.
Za učiti dublje:
https://www.bjaed.org/article/S1743-1816(17)30583-8/pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2292230/
